肿瘤细胞的异常代谢，特别是其倾向于糖酵解，是癌症的一大显著特征。这种代谢改变导致了糖酵解产物乳酸的升高。尽管乳酸曾被视为代谢副产物，现今研究表明其在调控免疫细胞功能、肿瘤免疫、纤维化及缺血再灌注损伤等方面具有重要作用。近年来的研究揭示了乳酸通过乳酸化这一新型翻译后修饰参与基因表达调控，然而细胞内乳酸如何被感知、乳酸信号如何转化为乳酸化修饰的精细分子机制，以及肿瘤来源的乳酸如何通过代谢调控肿瘤进展的机制尚未得到充分阐明。
4月22日，我校生物医学研究院的周芳芳团队在《细胞》（Cell）发表研究论文“Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis”，研究发现细胞内感知乳酸并催化乳酸化的修饰酶AARS1（丙氨酸-tRNA合酶），并揭示AARS1介导的p53乳酸化在肿瘤进展中的关键作用。
该研究报道了肿瘤产生的乳酸是体内关键抑癌蛋白p53的天然抑制剂，并通过CRISPR筛选确定了AARS1是介导乳酸抑制p53的关键蛋白。作为细胞内乳酸的感知蛋白，AARS1可以直接结合乳酸并以ATP而非乳酰辅酶A依赖的方式催化全局赖氨酸乳酸化。这种功能在进化上高度保守，原核生物大肠杆菌丙氨酸-tRNA合酶同样具备直接催化全局及p53乳酸化的能力。AARS1介导p53在DNA结合域的乳酸化修饰，阻止了p53与DNA的结合与相分离过程，从而抑制了p53的转录活性，促进肿瘤进展。研究还提出了一种利用β-丙氨酸阻断p53乳酸化的策略，研究表明β-丙氨酸能够竞争性地与AARS1结合，从而抑制乳酸化过程，增强癌症化疗效果。
此项研究不仅揭示了丙氨酸-tRNA合酶的非经典功能，扩展了我们对细胞内乳酸感知及乳酸化机制的认识，还揭示了乳酸与肿瘤进展间的密切联系，为开发新型癌症治疗策略提供了潜在靶点。
周芳芳教授为本论文的通讯作者，宗旨、谢枫为共同第一作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家杰出青年科学基金等基金的资助。
文章链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0