中药学系许琼明/刘艳丽教授课题组在Journal of Medicinal Chemistry发表白头翁皂苷B4衍生物靶向丙酮酸羧化酶治疗溃疡性结肠炎的研究论文

白头翁是治疗血痢之要药，在临床上用于治疗结肠炎，但其药效物质基础和作用机制还不清楚。本课题组自2007年开始对白头翁的化学成分及药理活性进行系统研究，首次采用动物实验发现白头翁皂苷B4（Anemoside B4，AB4）的抗炎活性不弱于地塞米松，可用于结肠炎的治疗（已获国家发明专利授权，ZL201910092465.7），并发表一系列的研究论文（Chinese Medicine,2021，16:11；Phytomedicine,2019, 56, 136-146; Phytomedicine,2019,64, 152934等）。2024年3月，本团队采用分子探针钩钓等技术明确丙酮酸羧化酶（Pyruvate carboxylase，PC）是白头翁皂苷B4治疗炎症的直接靶标。丙酮酸羧化酶位于线粒体基质中，作为糖异生途径中的限速酶，催化丙酮酸转化为草酰乙酸而参与多种细胞代谢途径。我们发现丙酮酸羧化酶是一个新的抗炎靶标（Inflammation Research,2024,73:345-362）。在此基础上，针对白头翁皂苷B4分子量和水溶性过大的缺点，设计并合成了28种衍生物，发现衍生物A3-6表现出更强的抗炎活性和代谢稳定性，且口服有效剂量明显降低。A3-6更易与丙酮酸羧化酶直接结合且抑制其活性，进而重新编程巨噬细胞。总之，A3-6是一种作用于新抗炎靶标的候选药物分子，能够通过靶向丙酮酸羧化酶来减轻结肠炎症（已获国家发明专利授权，202211211016.8）。此外，我们的研究提示丙酮酸羧化酶可通过代谢重编程而调节炎症，并可成为治疗结肠炎的理想靶标。

我院2020级硕士生吕荔娟、2022级博士生李秋蓉、2020级硕士生王可昕为该研究的共同第一作者，许琼明教授和刘艳丽教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（82373863、82073912）和江苏高校优势学科建设工程等项目的资助。

论文信息：

Lijuan Lv#, Qiurong Li#, Kexin Wang#, Jianping Zhao, Kejun Deng, Ran Zhang, Zhong Chen, Ikhlas A Khan, Chunshan Gui, Suxiang Feng, Shilin Yang, Yanli Liu*, Qiongming Xu*. Discovery of a new anti-inflammatory agent from anemoside B4 derivatives and its therapeutic effect on colitis by targeting pyruvate carboxylase. J Med Chem. Published online April 30, 2024.

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00222

通讯作者简介：

刘艳丽，www.优德88.cpm 药学院教授、药理学博士。发表学术论文100余篇，其中SCI论文50余篇，授权中国专利30余项。作为课题负责人，承担自然科学基金面上项目、新药创制国家重大专项子课题等。自2006年以来，对白头翁、鹿茸草、枸骨、毛酸浆、孜然芹等十多种中药进行系统药理活性的研究，发现多种成分的抗炎、抗菌、抗肿瘤等新活性。研究成果发表于Acta Pharmacol.Sin.、Phytother. Res.、J. Ethnopharmacol.、Chin. Med.、Phytomedicine、Phytochemistry和Brit J. Pharmacol.等期刊。

许琼明，教授，生药学博士。主要从事天然药物活性成分及其作用机制的研究，从30余种植物和中药复方制剂中分离鉴定了700多个化学成分，其中新化合物160多个，结合生物活性，以第一或通讯作者在本专业杂志中发表论文100余篇，其中SCI(E)收录80余篇，获得国家发明专利授权30余项。作为课题负责人，主持“十二五”重大新药创制国家重大科技专项课题1项，国家自然科学基金面上项目1项，国家自然科学基金专项项目1项，江苏省自然科学基金面上项目1项，江苏省科技支撑计划-社会发展项目1项。首次采用注射给药方式发现白头翁皂苷B4具有显著的抗炎活性，并采用生物素分子探针结合分子生物学技术钩钓和验证了丙酮酸羧化酶是其抗炎靶标。相关成果已获中兽药2类新药证书2个，完成中兽药1类新药3期临床试验1项，正在国家新药审评中心审评的中药1.2类新药1项。