α-synuclein的自噬降解机制

刘春风

www.优德88.cpm 神经www.优德88.cpm 所，www.优德88.cpm 附属第二医院

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是常见的神经退行性疾病，α-synulein蛋白的异常积聚是其病理机制的核心。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system, UPS）和自噬-溶酶体途径（Autophagy-lysosome pathway, ALP）是正常情况下修复或清除异常蛋白质的重要机制，它们都参与了α-synulein的降解。迄今为止尚无有效的方法阻止α-synulein的病理性积聚，因此研究α-synulein降解中的自噬调控机制将有助于在ALP中寻找靶位以促进α-synulein降解，为防治PD提供理论依据。我们之前的研究结果显示，UPS和ALP功能障碍可通过促进细胞凋亡导致和加重PD，UPS和ALP途径之间存在极为复杂的关系，抑制蛋白酶体和自噬途径都可导致α-synulein的代谢异常。在自噬途径中，自噬体最终与溶酶体融合才能使自噬体包裹的成分被降解，自噬功能才得以完成，动力蛋白和组蛋白去乙酰化酶6 (Histone deacetylase 6, HDAC6)在此过程中发挥着重要作用。动力蛋白以微管依赖性的方式介导自噬体与溶酶体的有效融合，而HDAC6可以与泛素化修饰的错误折叠蛋白及动力蛋白结合，这对α-synulein聚集体的形成及随后底物的自噬性降解都是必须的。我们的研究发现，MPP+可以通过影响动力蛋白的活性而导致自噬体与溶酶体的融合障碍，使得α-synuclein因自噬性清除障碍而聚集，出现自噬应激，最终导致细胞的损伤甚至死亡。通过siRNA技术干扰动力蛋白的功能会导致α-synuclein的明显聚集以及聚集体形成增多，而过表达动力蛋白和使用药物上调动力蛋白的活性可以通过增加α-synuclein的自噬性清除而促进细胞的存活和降低细胞的凋亡。此外，MPP+还可导致HDAC6在胞质和胞核分布的变化，且核定位增加。不同的α-synuclein可能存在不同的自噬降解机制，动力蛋白和HDAC6可能在代偿性上调自噬、α-synulein聚集体形成以及自噬体形成过程中起着重要作用，探讨其在自噬调控中的作用具有重要的意义。